治療精神分裂症之另類選擇─

非典型抗精神病劑

 

      ﹝摘要﹞﹝前言﹞﹝病因學﹞

﹝臨床評估工具﹞﹝藥物治療﹞﹝非典型抗精神病劑﹞﹝結論﹞

　

　

摘 要

　

      精神分裂症為一種慢性功能性精神疾病,所表現的異常疾狀涵蓋了思考、認知、語言、判斷力及行為等方面。學者曾以正向性與負向性症狀對此疾病作分類。在治療精神病症的藥物中,以chlorpromazine最具代表性,早於1952年即被應用於臨床治療,可緩解病患的正向性症狀。然而chlorpromazine及一般所謂的「典型」抗精神病劑有其治療上的負面影響,包括運動功能障礙(如錐體外徑症狀)、血中泌乳激素濃度上昇、鎮靜作用、性功能減弱、甚至造成極少發生卻可能致命的神經系統惡性症候群；另一方面, 「典型」抗精神病劑對負向性症狀療效有限。相較之下,「非典型」抗精神病劑的治療範圍較廣、副作用較少。無疑地,未來對精神分裂症的治療,將由「非典型」抗精神病劑取代「典型」抗精神病劑。關於「非典型」抗精神病劑彼此間在臨床上的差異有待更多研究證實,目前則由安全性、有效性、藥品費用作為選擇的依據。(關鍵字：精神分裂症,正向性症狀,負向性症狀,典型抗精神病劑,非典型抗精神病劑)。

　

　

前言

　

      精神分裂症乃是一種功能性精神疾病(functional psychosis),為發病後持續而廣泛的嚴重心理障礙所引起之特殊症狀,包括思考、知覺、情緒、行為等各方面,終生患病率(lifetime prevalence)約佔人口0.85%,通常發病於青春期至中年早期,男女之發病率並無差別。目前醫學界大致將精神分裂症之臨床表現分為：(1)正向性症狀：如幻覺、敵意、多疑、思想障礙、病態的行為；(2)負向性症狀：如思考內容貧乏、情緒冷淡、社交退卻、對週遭事物冷漠並且缺乏興趣及動機,雖然類似憂鬱症,但抗憂鬱劑並無法改善負向症狀。也有人嘗試將精神分裂症分為TypeΙ、TypeΙΙ兩種類型, TypeΙ以正向症狀為主,TypeΙΙ則以負向症狀為主；雖然兩者之診斷、病因明顯不同,但大部份病患兼具兩種症狀,通常在發病早期主要表現正向症狀,當轉入慢性期後,負向症狀表現逐漸明顯。治療精神分裂症的藥物包括典型(typical)及非典型抗精神病劑(atypical antipsychotics),典型抗精神病劑的歷史可追溯至1950年代,以chlorpromazine 及haloperidol為代表性藥物；相較於前者,非典型抗精神病劑由於錐體外徑症狀發生率低,對負面症狀療效佳,在臨床上其重要性已漸受重視。

　

　

病因學

　

      導致精神分裂症的真正原因尚無法確定,一般學者認為可能是家族遺傳、心裡社會因素、神經系統失調等因素綜合影響而導致發病。由生物化學角度看,有一傳統理論認為精神分裂症乃多巴胺神經系統過於活化(overactive dopaminergic theory)造成之臨床症狀,典型抗精神病劑經由阻斷D2接受體而產生抗精神病作用,不過,此一理論尚無法解釋負向症狀的病因,因此有人提出前葉皮層功能低下理論(hypofrontality theory),認為大腦前葉皮層的多巴胺神經系統衰退可能導致慢性精神分裂症患者產生負向症狀。另一方面,也有所謂神經傳導功能失調理論(Dysregulation theory),認為在神經傳遞物質(neurotransmitters)的合成、釋放、再吸收、代謝、與細胞接受體結合等任一過程若發生問題,將促使中樞神經系統失調而引發精神分裂症,例如血清素(5-HT)除了和焦慮、情緒性疾病有關外,對於多巴胺系統也具有調節作用,在精神分裂症中扮演的角色漸受重視；另外glutamate可對次皮層的多巴胺系統產生抑制作用,可能也和此疾病有關；其他神經傳遞途徑包括adrenergic、muscarinic、γ-aminobutyric acid、cholecystokin等,或許因此可解釋為何許多藥物經由不同的機轉卻能改善類似的精神症狀。

      家族遺傳為病因學探討的另一個重點,過去在家族罹患危險率研究結果發現,病患家屬(特別是一等親屬)罹患率較一般人偏高；異卵雙胞胎及同卵雙胞胎之共患率分別為14%、48%,由同卵雙胞胎之共患率並非100%可知,除了基因以外應該有其它因素導致發病。

　

　

臨床評估工具

　

      由於精神分裂症為精神、心理障礙而引起之症狀,臨床上多以問卷式表格作為診斷或評估的工具。美國精神醫學會所採用的精神疾患診斷統計手冊第四版(The Diagdostic and Statical Manual) 是目前用來對精神分裂症作診斷及分類的最新依據,不同於第三版修定本, 第四版對負性症狀及殘餘期更加強調,同時也將病患社會或職業的功能異常列入參考。臨床上常用來評估症狀的工具包括：

  1. 簡短精神症狀評估表(Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS).

  2. 臨床綜合印象評估(Clinical Global Impression,CGI).

  3. 正向症狀與負向症狀評估表(Positive and Negative Symptom Scale,PANSS).

  4. 負向症狀評估表(Scale for the Assessment of Negative Symptom,SANS).

      用來評估神經系統副作用的有：

  1. 評估錐體外徑症狀(Simpson Angus Rating Scale,SARS).

  2. 遲發性不自主運動評估表(Abnormal Involuntary Movements Scale,AIMS).

  3. 靜坐困難評估表(Barnes Akathisia Scale)

      這些評估工具在抗精神病藥物於人體試驗上的應用具有相當重要性。

　

　

藥物治療

　

      抗精神病劑用於治療分裂症之目的可分為兩方面說明：(1)減低臨床症狀發作的頻率,但通常藥效要在首次劑量使用一至二週後才開始出現；(2)具有快速的馴服效果,特別在急性發作時能減緩病患的痛苦,同時為避免傷害、破壞危險行為,可考慮抗精神病劑與benzodiazepines(如Iorazepan)併用,另一方法為"rapid tranquilization",使用高效價之抗精神病劑以肌肉注射方式讓病情快速穩定,之後,以和控制急性發作時相同之劑量,每日分多次投與三至六個月；為顧及病患生活品質、改善社會功能、降低副作用發生的機率,應繼續嘗試對個別病患找出最低之有效劑量：通常維持劑量以最高劑量的二分之一或三分之一較為理想。由於降低劑量並不會立即引起症狀發作,中間會有一般延滯期(lag time),而且於降低劑量後的第一年內容易復發,因此有研究結果建議以每三至六個月降低20%的劑量為宜。於殘餘期正向症狀及負向症狀同時存在,應同時受到控制。抗精神病劑可以明顯改善攻擊性、過度活動、緊張、仇視、妄想、失眠、退縮等症狀,但是對於判斷力、記憶力、病識感等症狀之改善效果不大。

      關於抗精神病劑的選擇,有下列幾點原則可供參考：(1)若患者以前曾使用過抗精神病劑者,可詢問病患或家屬對那一種藥物反應好；若病患特別對某一藥物反應不佳時,應考慮選用其它化學類別之藥物；(2)若病患同時用多種藥物,應考慮使用較不容易造成藥品交互作用或是影響病情之抗精神病劑；(3)給藥前評估該藥物引起病患發生副作用之危險性及耐受性；(4)需長期治療但病患醫囑遵從性差者,可考慮選用長效注射型藥物；(5)若病患以前從未使用抗精神病劑者,可依症狀之傾向(正向症狀或負向症狀)選用藥物,如對侵犯性強之患者,宜選用鎮靜作用較強的藥物；對表現退縮、情感遲滯之患者,宜選用鎮靜作用較弱的藥物。

　

　

非典型抗精神病劑

　

      目前已研發出的抗精神病劑為數不少,可分為典型與非典型抗精神病劑(如表一)。典型抗精神病劑往往在治療劑量下產生中樞神經系統副作用,又被稱之為neuroleptics。Clozapine為非典型抗精神病劑的代表,早在1960年代即被開發出並應用於精神分裂症之治療,但是由於有數起白血球缺乏的案例陸續被報告出來,因而在1975年歐美國家宣佈停用。之後,有些臨床驗證實clozapine對頑抗性精神分裂症及負性症狀療效良好,如果嚴格監測病患白血球的變化,可避免白血球缺乏症的發生,1990年終於獲准在美國上市；1994年risperidone成為第二個在美國上市的非典型抗精神病劑,olanzapine為1996年,quetiapine則是最近獲准上市,因此90年代可說是非典型抗精神病劑為精神分裂症的治療開啟了新紀元。各種非典型抗精神病劑有藥效強弱之分,只要適當調整劑量,抗精神病效果差不多,但是副作用仍有程度上的差別(如表二)。從臨床上來看,所謂『非典型』者具有特殊意義：(1)於治療劑量下,病患不會發生明顯的錐體外徑症狀及其他運動功能障礙；(2)不會造成血中泌乳激素濃度上升或僅有輕微的影響；(3)同時有效改善正向、負向症狀。

　

表一：典型與非典型抗精神病劑依化學結構所作之分類

典型抗精神病劑      非典型抗精神病劑

化學分類                             學名                                       化學分類                         學名  

Benzamide                           Sulpiride                                 Benzisothiazolyl               Ziprasidol

Butyrophenone                    Haloperidol                             Benzisoxazole                  Risperidone

                                            Haloperidol decanoate            Dibenzothiazepine            Quetiapine

Dibenzooxepine                  Loxapine                                 Dibenzodiazepine             Clozapine

Dihydeoinodolone              Molindone                               Thienobenzodiazepine      Olanzapine

Diphenylbutylpiperidine     Pimozide     

Phenothiazines

Aliphatic                             Chlorpromazine

Piperazine                           Fluphenazine 

                                           Fluphenazine decanoate

Trifluperazine

                                           Pipotiazinepalmitate

Thioxanthenes                    Flupenthixol

                                           Flupenthixol decanoate

                                           Thiothixene

                                           Zuclopenthixol

                                           Zuclopenthixol decanoate

　

表二：非典型抗精神病劑副作用之比較

藥物                 EPS      TD     NMS    Anticholinegic  Seizure  Orthostasis  Weight  Sedation  Hematologic  Liver

                                                                          Effects           Risk                           Gain                        Effects     Enzymes

Clozapine          +        0       +         ++++       +++a    ++++      ++++   +++++    +++          ++

Risperidone     +++b    +       +            +             +       ++++        ++        ++         +             +

Olanzapine       ++b     +       ?           +++          +        +++         +++      +++       +            ++

Quetiapine         +        ?       +            ++           +         ++          +++      +++       +            ++

Sertindole           0       ?       ?             +             +        +++         ++         +         +              +

Ziprasidone        +       ?       ?             +             +         ++            ?         ++        +            ++

1.+=非常低；++=低；+++=中等；++++=高；+++++=非常高；?=不確定.

2.EPS=錐體外徑症狀；TD=遲發性不自主運動；NMS=神經惡性症候群；Anticholinergic Effects=抗膽鹼激素效應；Orthostasis=姿勢性低血壓；Weigh gain=體重增加；Sedation=鎮靜作用；Hematologic Effects=導致顆粒性白血球缺乏之可能性；Liver enzyme=誘發肝代謝酵素增加

Clozapine 在劑量大於每日>600mg/day時,造成癲癇的機會增加.

　

      除了多巴胺接受體外,受抗精神病劑影響的細胞接受體尚包括血清接受體、組織胺接受體、腎上腺接受體(α-adrenergic)、膽鹼激素接受體(muscarinic)等,這些接受體被阻斷後所產生之中樞神經作用與副作用各有不同(如表三)。

　

表三：抗精神病劑對細胞接受體阻斷後可能產生之中樞神經作用及副作用

細胞接受體                      中樞神經作用                        副作用

Dopamine D2                    改善正向症狀                         錐體外徑症狀、泌乳素血中濃度上升

Serotonin 5-HT2                1.改善負向症狀                     體重增加

                                          2.改善D2接受體阻斷後

                                             產生之錐體外徑症狀

α1-adrenergic                     未知                                        姿勢性低血壓、鼻塞、暈眩心跳加

                                                                                          快、鎮靜作用、性功能障礙

α2-drenergic                      改善憂鬱症狀                         可能和性功能障礙有關

Histamine H1                     鎮靜作用                過度鎮靜、嗜睡、體重增加

Muscarinic                         減輕錐體外徑症狀                 視力糢糊、口乾、心跳加快

                                                                                          便秘、尿液滯留

                                                                                                  

                                         

     

      由於抗精神病劑複雜的作用機轉同時反應在治療效果及副作用,形成各藥物的特性,以下將嘗試由藥理作用機轉及副作用進一步說明：

(一)藥理作用機轉

      多巴胺接受體阻斷：目前中樞神經系統已被證實至少存在有五種多巴胺接受體(D1,D2,D3,D4,D5),其中D1、D5屬於同一群,D2、D3、D4為另一群,這些接受體的分佈及相關藥理作用如表四所列。多巴胺接受體的阻斷通常發生在藥物使用數小時後,臨床藥效則必須花上數週的時間才能發揮作用。典型抗精神病劑對D2接受體的阻斷發生在中腦邊緣區(mesolimbic system)而產生抗精神作用,但同時也發生在黑質紋狀區(nigrostriatal region)而引起運動功能障礙(特別是錐體外徑症狀)、結節漏斗區(tuberoinfundibular region)而引起高泌乳激素血症,藥物對D2接受體親和力越高、藥效越強,副作用也越明顯。相對於典型抗精神病劑,非典型者在多巴胺系統的藥理作用有明顯不同之處：(1)「5HT2/D2接受體拮抗比值」,非典型抗精神病劑普遍高於典型抗精神病劑；(2)依據細胞親和性試驗結果顯示,有些非典型藥物對於中腦邊緣系統的A10細胞之選擇性較高於黑質紋狀體系統的A9細胞。因此錐體外徑狀發生率較低,比較不會產生遲發性不自主運動等。

　

表四：各種多巴胺接受體於腦內之分佈位置及受阻斷後產生之中樞神經作用

多巴胺接受體          分佈位置                                      阻斷後產生之中樞神經作用

          D1                    紋狀體(corpus striatum)               可能和抗精神作用有關

                                  伏隔核(nucleus accumbens)

          D5                    海馬回(hippocampus)

          D2                    邊緣系統(limbic system)              1.中腦邊緣系統D2接受體的阻斷可能與

                                                                                           改善正向症狀有關

                                  基底核(basal ganglia)                   2.黑質紋狀體系統D2接受體的阻斷可能

                                                                                           引起錐體外徑症狀

                                  黑質(substantia nigra)                   3.結節漏斗系統D2接受體的阻斷可能引

                                                                                           起高泌乳血症

         D3                     邊緣系統(limbic system)              可能與改善正、負向症狀有關

         D4                     前葉皮質(frontal cortex)               可能與改善正向症狀有關

      血清素接受體阻斷：對多巴胺接受體產生阻斷尚不能完全解釋抗精神劑之作用,因為在部份病患可能發現其原來大腦中的多巴胺濃度可能正常或偏低,有可能是其它神經傳導系統(特別是血清素系統)功能異常而引發精神分裂症,在慢性精神分裂症病患腦中血清素濃度也有偏高的現象；雖然目前尚無確切的證據證實血清素系統與精神分裂症之間的關係,但血清素接受體在大腦中分佈的區域和行為的表現有關,包括攻擊行為及性行為,抗精神病劑對5HT2接受體的阻斷可能對病患在這方面的行為有所作用。此外已有研究發現,5HT2A及5HT2C接受體會影響多巴胺的釋放、血清素本身可直接對多巴胺接受體、多巴胺釋放產生拮抗作用,尤其血清素影響前葉皮層和紋狀體的多巴胺接受體,若一抗精神劑對前葉皮層serotonin接受體產生拮抗作用,依循「hypofrontality」理論,將會逆轉前葉皮層多巴胺系統功能低下的現象,進而有效改善負向症狀。因此精神病學界認為如果抗精神病劑能「平衡地拮抗D2及5HT2接受體」,則可以有效改善負向症狀、降低錐體外徑症狀,提高「5HT2/D2接受體拮抗比值」已成為非典型抗精神病劑研發的指標之一。

(二)副作用

      非典型抗精神病劑臨床上主要優勢在於對5HT2接受體結合親和力均高於D2接受體,因此「5HT2/D2接受體拮抗比值」都比典型抗精神病劑高,錐體外徑症狀的發生率較低、對負向症狀改善效果較明顯；但是由於這些藥物對許多細胞體接受器產生不同程度的阻斷,副作用上也有不同的特性,臨床上仍須針對病患症狀、藥物有效性及副作用之危險性評估後,選擇適當的藥物治療。副作用的說明如下：

一、身體方面之副作用

(1)錐體外徑症狀：

      通常為EPS(extrapyramidal syndrome),一般認為和藥物對D2接受體的阻斷有關,也是典型抗精神病劑造成病患耐受性不佳(intolerance)的主要原因。EPS在臨床上的急性症狀有急性不自主運動(acute dyskinesia)、肌肉緊張異常(dystonia)、靜坐困難(akathisia)、類巴金森氏症(pseudoparkinsonism)；慢性症狀有遲發性不自主運動(tardive dyskinesia,TD)、遲發性靜坐困難(tardive akathisia)。雖然非典型抗精神病劑於治療劑量時發生錐體外徑症狀的機率較低,但有部份藥物呈劑量相關性(dose-dependence),如risperidone每天劑量超過6mg即可能出現錐體外徑症狀,仍需謹慎。

      遲發性不自主運動是指長期服用抗精神病劑所出現在舌、嘴、下巴的不自主運動,又稱為頰舌嚼肌症候群。可能是多巴胺接受體在長期缺乏刺激下,多巴胺產生高敏感度,當藥物無法阻斷體內多巴胺與接受體結合時,便導致中樞神經內的多巴胺系統過度活化而產生不自主運動。雖然, 有報告指出部份非典型抗精神病劑可以改善遲發性不自主運動,但是此效果為劑量相關性,有可能是在劑量增加(如risperidone>6mg/day,olanzapine≦20mg/day)的情形下,暫時提高多巴胺接受體的阻斷而將症狀壓制下來,因此仍有待進一步的實驗結果佐證。

(2)其他中樞神經系統：

      抗精神病劑會降低中樞神經系統的癲癇閥值(convulsive threshold),癲癇的發生率約小於2%。

(3)惡性症候群：

      通常稱為NMS(Neuroleptic malignant syndrome),為一種特異性體質反應,臨床特徵為發燒、肌肉僵直、自主神經系統功能異常、肝功能指數升高,甚至昏迷、死亡等。如有心跳加速、血壓不穩、流汗等症狀時應即刻停藥。在所有抗精神病劑中其發生率約為0.5~1%,目前尚無法確定為非典型抗精神病劑的發生率是否比典型抗精神病劑低,因此治療過程中仍須注意是否有類似NMS的症狀發生。

(4)內分泌及新陳代謝方面：

      抗精神病劑容易引起血中泌乳激素升高(hyperprolactinemia),造成乳溢、男性女乳化、月經稀少、無月經等現象,對男性可能影響性功能。此外,使用抗精神病劑者往往出現體重增加的現象,和藥物對H1、5HT2C接受體的作用有關。

(5)心臟血管系統：

      在心臟血管方面,抗精神病劑可能導致姿勢性低血壓、心電圖改變(如延長QT interval),對原本心臟血管方面已有問題或須使用高劑量之患者應特別小心。血壓的下降和藥物對α接受體的阻斷有關。服藥是否造成心電圖改變亦須注意,serindole即是因為會明顯延長QT interval而決定自美國FDA撤回新藥申請。

(6)血液：

      曾有報告指出clozapine導致顆粒性白血球缺乏症(agranulocytosis)之發生率約1%,特別是開始治療後三個月內；目前健保用藥規範中已規定clozapine限由精神科專科醫師處方,並應定期作白血球檢驗。

(7)抗膽鹼激素作用：

      由於對muscarinic接受體的阻斷,抗精神病劑在周邊神經系統可能引起便秘、尿液滯留、排尿或排汗困難、口乾、瞳孔放大、視力糢糊、心跳加快等現象；在中樞神經系統則會產生認知障礙(cognitive impairment)、幻覺、譫妄等現象。非典型抗精神病劑以clozapine、抗膽鹼激素作用較明顯,對年老病患應特別留意此一副作用。

二、精神方面之副作用

(1)鎮靜作用：

      此一作用和藥物對H1接受體的阻斷有關,對病患的正面效益為改善病患睡眠品質；或是急性發作期,可對病患產生鎮靜效果。負面效益則是在長期過度的鎮靜作用下,容易倦怠、嗜睡、認知功能障礙、醫囑順從性差。非典型抗精神病劑以clozapine鎮靜作用較明顯。

(2)憂鬱：

      由於抗精神病劑可能干擾人體內單胺類(monoamine)的新陳代謝,有時引起憂鬱症狀,嚴重時應考慮降低劑量或暫時輔以抗憂鬱劑治療。

　

　

結  論

　

      在精神分裂症病程的演化中,復發及慢性化的機率相當高,目前醫學界多傾向以維持性藥物療法作為對慢性化精神病患之法療方式,使用典型抗精神病劑雖然能緩解精神病症狀,卻可能同時發生身體及精神方面的作用,包括了錐體外徑症,類帕金森氏症,遲發性動不能症、血中泌乳激素上升、鎮靜、嗜睡等,這些副用不僅嚴重影響生活品質,病患且必須服用其它緩解副作用的藥物,無形中造成另一種負擔。相對於典型抗精神病劑針對D2接受體的阻斷,非典型抗精神病劑在藥理作用機轉方面,確實有其特色,例如：降低D2接受體的親和力、增高「5HT2/D2接受體拮抗比值」、選擇性作用於中腦邊緣系統的A10多巴胺細胞等,因此其神經系統副作用發率低、並能有效改善負向症狀,不過在臨床上仍須注意可能發生顆粒球缺乏症等副作用。由於現有的非典型抗精神病劑都是90年代以後才上市,臨床上的差異尚未明朗化,相信將陸續會有更多研究結果可供參考。目前在非典型抗精神病劑的選擇上,除了從個別藥品已經證實適用之對象作考慮外,可由藥品費用及副作用考量。綜合本文討論結果,非典型抗精神病劑將成為未來治療精神病症藥物之主流。

【摘錄自  台灣臨床藥學雜誌 第七卷 第三、四期】