流行性感冒病毒

  1. 1971命名:HA/NA

    • Haw=swine(豬型)origin

    • Nav=avian(鳥型)origin

  2. 1981:H1-15 & N1-9      H1-3 & N1-2感染人類

  3. 命名方式:A/mississippi/1/87      (H3N2)=A型/發現地/實驗室編號/發現年份(H及N分型)

  4. 抗原漂變( drift-突變)      抗原轉變(shift-基因重組)

  5. 自然界帶原者:水鳥(野鳥)

 

 

 

 

 

流行性感冒病毒的種類與比較

 

A型流感病毒

B型流感病毒

C型流感病毒

疾病重程度

++++

++

+

帶原動物宿主

+

-

-

人類間的傳佈

Pandemic

Epidemic

Sporadic

抗原變異

Shift/drift

Drift

Drift

RNA片段數

8

8

7

表面醣蛋白數

2

2

1

 

H5N1禽流感病毒

  1. 1997.4 大陸深圳:雞暴斃

  2. 1997.5 香港:三歲男童流感,死於雷氏症

  3. 1997.8 証實禽鳥型H5N1

  4. 1997.12.29:18例、死亡 8 例,男 8 女 10;18歲  6/7 死亡, 18歲  2/11 死亡

  5. 7/18病例有雞接觸

  6. 10%市售雞的糞中含 H5N1

 

 

 

 

流行性感冒病毒病理機轉

  1. 有纖毛的呼吸道上皮細胞

  2. HA─>蛋白質媒─>HA1 & HA2

  3. 蛋白質媒:呼吸道的細菌如 H.influenzae、S.pneumoniae   S.pyogenes   P.aeruginosa   S.aureus 等

  4. 証據:鼻腔植入細菌與病毒─>100X 病毒量與致病力

  5. 猛暴性病程:

    • 細菌與病毒合併感染

    • 病毒本身毒力增強:墨西哥雞

    • 宿主本身之發炎反應

  6. 病毒亦促進細菌之次發性感染:N.meninglitis & H.influenzae b 增加、中耳炎增加;而疫苗注射亦降低 36% OM

 

流行性感冒病毒感染的診斷

  1. 流行季節(冬季)與區域的考慮

  2. 接觸感染的考慮

  3. 臨床表現:"Influ" syndrome

  4. 一般血液常規檢查

  5. 血清抗體變化:CF(S-Ag)、HI(V-Ag)、EIA

  6. 抗原偵測:IFA

  7. 病毒分離:MDCK, PMK, vero cell etc.

  8. 分生技術:聚合媒連鎖反應

  9. 分型與鑑定:CDC

 

流行性感冒病毒感染的治療與預防

  1. 接觸隔離

  2. 早期使用抗病毒藥物:Amantadine & Rimantadine Oseltamivir(Tamiflu) & Zanamivir(Relenza)

  3. 疫苗注射/接種

 

 

 

抗流性感冒病毒藥物(1)

病患狀況

Amantadine劑量

Rimantadine劑量

<45Kg or < Y/O

2.5mg/kg/bid(max.<150mg/day) 2.5mg/kg/bid(max.<150mg/day

正常成人

100mg bid 100mg bid
>65 Y/O <100mg qd 100mg qd
腎臟病患:    
CCr  30-50 200mg->100mg qd 100mg qd-bid
CCr  15-29 200mg->100mg qod 100mg qd-bid
CCr  <15 200mg once 100mg qd
肝臟病患 100mg bid 100mg qd
$Amantadine and rimantadine active for Influenza A only

 

抗流性感冒病毒藥物(2)

Neuraminidase inhibitors effect for Influ A& B

Zanamivir(Relenza) Oseltamivir(Tamiflu)
無併發症之流感可用 無併發症之流感可用
年齡需大於12歲 年齡需大於18歲
鼻吸入給藥 口服給藥
症狀出現二天內施用 症狀出現二天內施用
劑量為 10mg bid x 5天 劑量為  75mg bid x 5天(腎臟病需降低劑量)

 

流行性感冒病毒疫苗接種的策略

A. 減少流行性感冒的併發症
  >65 歲的老年人
  慢性病患(尤其是有心肺功能障礙者、腎臟病、代謝病)
  免疫功能缺陷者(包括AIDS)
  兒童需長期使用 Aspirin者(Reye syndrome)
B. 減少流行性感冒散播給高危險群病患
  醫護與醫療密切接觸之工作人員、教師、社工人員、居家常接觸高危險群病患之家庭成員
C. 減少流行性感冒的罹犯率
  社區工作人員、病毒實驗室工作人員、時常出國旅遊者任何想減少其感染者

 

流行性感冒病毒疫苗接種的效益

研究結果

Rate/100 sub

差異(95%CI)

疫苗效果

P值

對照組

疫苗組

直接
上呼吸道感染次數 140 105 35(17-53) 25 <0.001
因此請假天數 122 70 52(21-84) 43 0.001
因此看病天數 55 31 24(8-40) 44 0.004
間接
上呼吸道感染次數 974 780 194(15-373) 20 0.034
因此請假天數 203 129 74(23-125) 36 0.004

Nichol.N Engl J Med 1995;333:892

 

流行性感冒病毒疫苗接種

年齡

產品型式

接種劑量

接種次數

接種途徑

6-35  月 Split-virus 0.25ml 1或2 肌肉
3-8    歲 Split-virus 0.50ml 1或2 肌肉
9-12  歲 Split-virus 0.50ml 1 肌肉
>12 歲 Whole or Split-virus 0.50ml 1 肌肉
#接種疫苗後約2-3週出現免疫力.可維持約1年

 

病毒致病機轉與保護

 

表層黏膜感染

全身性感染

病毒種類 輪狀病毒,流感病毒及呼吸道融合病毒(RSV) MMR,Polio及水痘病毒
病毒血症
潛伏期 1-4天 8-14天
感染後抗體持久性
免疫機轉 SlgA B & T細胞
疫苗目的 修飾病程 長期預防

 

流行性感冒病毒疫苗注射的副作用

症狀

對照組(N=425)

疫苗組(N=424)

P值

發燒 6.1% 6.2% 0.96
倦怠 19.4% 18.9% 0.93
不舒服感 17.5% 16.0% 0.63
肌肉酸痛 5.7% 6.2% 0.84
頭痛 14.4% 10.8% 0.14
臀酸痛 24.1% 63.8% <0.001

Nichol KL. N Engl J Med 1995;333:891

 

 

流行性感冒病毒高傳染給危險群者

  • 醫護人員與醫院工作人員

  • 安養中心工作人員

  • 看護與義工

  • 家庭成員

 

特殊族群的流行性感冒病毒疫苗注射

  • AIDS 病患:可

  • 哺育嬰兒的母親

  • 過敏病患:

  • 疫苗副作用:發燒、疲倦、肌肉酸痛等;始於 6-12 小時,可持續 1 至 2天;過敏:氣喘、皮疹、休克等

 

流行性感冒病毒的監控

  • 繼續流行性感冒病毒疾病監測系統

  • 高危險群的疫苗注射

  • 疫苗製造與維護

  • 變異種的研究,以提供疫苗製造與抗病毒藥物的發展

  • 各監測系統資訊之整合與交流

  • 緊急提供救護與社區服務

 

2000類流感重症通報定義

  • 流感通報定義:症狀有發燒及咳嗽、喉嚨痛、肌肉酸痛、倦怠感等(排除單純流鼻水、扁桃腺炎與支氣管炎)

  • 確定病例定義:

    1. 合併症:

      • 嚴重肺炎

      • 腦炎與腦病變

      • 併發嚴重繼發性感染

      • 發生其他需要加護醫療的併發症

    2. 檢驗室確定病例定義:

      • 病患檢體分離出流感病毒

      • 血清抗體效價四倍以上上升

      • 家人或親密接觸者有實驗室證實之流感病例

 

 

Influenza Type A (H5N1)

  • First appeared in humans in Hong Kong, 1997

  • Primarily associated with avian species

  • Fatal epidemic among Hong Kong poultry in 1997

  • 18 total confirmed cases, with 6 deaths

 

Mortality in US From Influenza Epidemics

  • 10,000 deaths per epidemic are common

  • 20,000 to 40,000 deaths during recent epidemics

 

Classic Signs and Symptoms of Influenza

  • Rapid onset of symptoms

  • Fever, usually over 100oF

  • Nonproductive aough

  • Headache

  • Myalgia

  • Chills and/or sweats

  • Sore throat

  • Potentially severe, persistent malaise

  • Substernal soreness, photophobia and ocular problems

 

Sslective Neuraminidase Inhibitors

 

TamifluTM(oseltamivir phosphate)

Relenza(zanamivir)

Indication Treatment in adults, Treatment in adults,
adolescents and adolescents and
children≧1yr children≧7yrs
Prophylaxis in adults  
and adolescents≧13yrs  
Spectrum Type A, type B Type A, type B
Administration Oral Inhaled

 

Older Antiviral Agents

Agent Amantadine Rimantadine
Mechanism Interferes with replication of type A   No activity against type B Interferes with replication of type A   No activity against type B
Efficacy Administer within 48 hrs to reduce severity and shorten duration of illness Administer within 48 hrs to reduce severity and shorten duration of illness
Indications Children and adults Adults

 

Prophylaxis:Complements Vaccination

Use in high-risk persons Amantadine:Adults and children≧1yr
Rimantadine:Adults and children≧1yr
Use in high-risk persons When vaccination occurred after outbreak
When antibody response to vaccine may be poor
When vaccine contraindicated
Use in contacts of high-risk persons Unvaccinated persons in frequent contact
Unvaccinated employees of health care facilities
During outbreak of strain not in vaccine

 

Safety

CNC reactions Amantadine:13%
Rimantadine:6%
Placebo:4%
Severe CNC reactions Associated with high plasma levels
Renal excretion Amantadine excreted unchanged in urine
Adjust dosage for modest renal disfunction
Rimantadine less dependent
Adjust dosage in advanced renal disease
Hepatic metabolism Rimantadine partially metabolized in liver
Adjust dosage for severe liver disease

 

Viral Resistance

  • Caused by point mutations in viral M2 protein gene

  • Associated with therapeutic use of amantadine and rimantadine(10%-30%)

  • Causes disease comparaable to "wild" virus

  • Can be transmitted within households

 

Neuraminidase and Viral Dissemination

  • Permits release of progeny virus from infected host cells

  • Prevents aggregation of newly formed viral particles

  • Allows penetration of mucus and respiratory tract

 

Summary

  • The ideal target site is one that is essential for viral proliferation and conserved across all types and strains

  • The amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface offers such a site

  • Be preventing viral replication and dissemination  in the respiratory tract, selective neuraminidase inhibitors break the cycle of clinical infection

  • By binding to a conserved viral site, selective neuraminidase inhibitors reduce the risk of resistance

  • Oseltamivir phosphate is the product of the rational, structure-based drug design search for a potent, selective, oral neuraminidase inhibitor

 

台中榮民總醫院小兒感染科主任  陳伯彥醫師